A caça continua nas Terras Proibidas, um deserto misterioso que se pode transformar de forma inesperada. Este mundo vivo está repleto de vida selvagem agreste adaptada a um clima em constante mudança, incluindo monstros enormes que os jogadores enfrentarão em encontros cheios de ação. Como caçadores, os jogadores protegem o equilíbrio do ecossistema, utilizando os recursos das caçadas para criar equipamentos poderosos e continuar a investigar os mistérios no coração destas novas terras.
Siga a história de uma Comissão de Investigação especial que estuda as Terras Proibidas. Com vozes completas pela primeira vez na série, o caçador é acompanhado nesta viagem a um elenco colorido de personagens, incluindo um companheiro Palico, a responsável do grupo, Alma, a fiel ferreira, Gemma, e a misteriosa rapariga, Nata. Juntos, a equipa se aventura em uma nova fronteira inexplorada onde as surpresas espreitam a cada esquina.
Apresenta uma variedade de novas criaturas, que vão desde bandos de pequenas espécies até grandes monstros, alguns dos quais vagueiam pelas Terras Proibidas em matilhas. Cada criatura que os caçadores encontram na natureza conquistou um lugar especial no seu habitat e possui ataques e comportamentos únicos. Os jogadores agora também podem montar o Seikret, uma nova e ágil montada que permite aos caçadores atravessar terrenos difíceis, realizar ações como afiar armas em movimento e alternar entre duas armas durante a caçada.
Além da opção de desfrutar da história de Monster Hunter Wilds a solo, os caçadores podem juntar-se até mais três jogadores em qualquer plataforma para explorar o mundo em conjunto e enfrentar os desafios do jogo como um grupo de caça, ou receber ajuda de personagens notáveis da história como NPCs de apoio à caça.