Continúa la caza en las Tierras Prohibidas, un misterioso desierto que puede transformarse de formas inesperadas. Este mundo viviente está repleto de vida silvestre escarpada adaptada a un clima en constante cambio, incluidos monstruos enormes a los que los jugadores se enfrentarán en encuentros llenos de acción. Como cazadores, los jugadores protegen el equilibrio del ecosistema, utilizando los recursos de las cacerías para crear poderosos equipos y continuar investigando los misterios en el corazón de estas nuevas tierras.
Sigue la historia de una Comisión de Investigación especial que investiga las Tierras Prohibidas. Con voz completa por primera vez en la serie, el cazador se une en su viaje a un colorido elenco de personajes, incluido un compañero de Palico, la encargada del gremio, Alma, la fiel herrera, Gemma y la misteriosa niña, Nata. Juntos, el equipo se aventura en una nueva frontera inexplorada donde las sorpresas esperan a la vuelta de cada esquina.
Presenta una variedad de nuevas criaturas, que van desde manadas de pequeñas especies hasta grandes monstruos, algunos de los cuales deambulan por las Tierras Prohibidas en manadas. Cada criatura que los cazadores encuentran en la naturaleza se ha labrado un lugar especial en su hábitat y posee ataques y comportamientos únicos. Los jugadores ahora también pueden montar en lo alto del Seikret, una nueva y ágil montura que permite a los cazadores atravesar terrenos difíciles, realizar acciones como afilar armas en movimiento y cambiar entre dos armas mientras están de cacería.
Junto con la opción de disfrutar de la historia de Monster Hunter Wilds en solitario, los cazadores pueden unirse a hasta otros tres jugadores en cualquier plataforma para explorar el mundo juntos y asumir los desafíos del juego como un grupo de caza o recibir ayuda de personajes notables de la historia como NPC de cazadores de apoyo.